ALZHEIMEROVA NEMOC

Alzheimerova nemoc je nejčastější ze všech demencí (odhadem 60% všech demencí). Nejdůležitějším příznakem je ztráta paměti - vštípivosti i výbavnosti - a některých dalších kognitivních schopností (zejména poruchy řeči, apraxie, poruchy prostorových funkcí), s jasným rozdílem oproti dřívějšímu stavu. Horšení je dlouhodobé a progresivní, dochází k negativnímu dopadu na běžné každodenní aktivity. Podmínkou je vyloučení jiných onemocnění, které mohou narušit paměť a kognici. Častou komplikací jsou poruchy chování a nálady (deprese, podrážděnost, nespavost, halucinace, anorexie).

Diagnóza je kombinací určitých charakteristických příznaků (zahrnují vždy postižení paměti a alespoň jedné další složky kognice, které by měly být potvrzeny neuropsychologickými testy) a vylučovacích kritérií (je nutno vyloučit např. depresi, hydrocefalus, tumory, těžké vaskulární postižení mozku nebo jiné demence).

Rozlišujeme Alzheimerovu nemoc (AD) pravděpodobnou (jsou splněna uvedená kritéria), AD možnou (pokud je průběh atypický, například s převažujícím postižením řeči nebo má pacient ještě jiné onemocnění, které může způsobit demenci - např. iktus, v anamnéze alkoholismus atd.).

Definitivní (jistá) AD je neuropatologická diagnóza, tedy musí být u pacienta s demencí prokázány typické změny v mozkové tkáni (plaky, neurofibrilární klubka a úbytek neuronů) za použití impregnačních metod solemi stříbra a pozitivní imunohistochemické reakce s protilátkami proti hyperfosforylované formě tau proteinu a amyloid ß peptidu.



   


Součástí buněčné membrány neuronů je bílkovina APP (amyloidový prekurzorový protein), která se odbourává dvěma možnými cestami. Štěpení enzymem alfa-sekretázou vznikají neškodné rozpustné peptidy. Beta-sekretáza dává vznik toxickým beta-amyloidovým peptidům. Ty se pak stávají jádrem tzv. neuritických plak v mezibuněčném prostoru, které pak navozují zánětlivé tkáňové změny.

Ve zdravých neuronech je přítomen normální tau protein, který stabilizuje mikrotubuly a podílí se na udržování integrity cytoskeletu. U Alzheimerovy nemoci je tau protein hyperfosforylován a vytváří tak nerozpustná neurofibrilární klubka (tangles). Následně kolabují mikrotubuly a je vážně narušen axonální transport.

Konečným důsledkem zmíněných procesů je pak apoptotický zánik neuronů, který je nezvratný a koreluje s tíží onemocnění

Přítomnost acetylcholinu v CNS je významná pro správné fungování paměti a učení. U pacientů s AD je pozorován úbytek cholinergních neuronů v nucleus basalis Meynerti s následným nedostatkem acetylcholinu především v temporálních a parietálních oblastech. Tento koncept tzv. cholinergní hypotézy AD umožnil vyvinout účinnou symptomatickou terapii tohoto onemocnění v podobě inhibitorů acetylcholinesterázy, enzymů štěpícího acetylcholin v synaptické štěrbině.

Hlavními rizikovými faktory AD jsou věk, rodinný výskyt demence, apoE4 (viz dále); choroba se rovněž o něco častěji vyskytuje u žen a u lidí s nižším vzděláním.

Kromě sporadických forem AD existují i formy hereditární formy. Ty se manifestují jako AD s časným začátkem a jsou vázány na mutace APP a presenilinů (PS), což jsou kofaktory patologického beta-amyloidového štěpení APP. Tyto formy jsou relativně vzácné, převážně s autozomálně dominantním typem přenosu s vysokým stupněm penetrace (nositelé mutací mají značnou pravděpodobnost onemocnět AD). S rozšiřováním nových molekulárně-biologických metod bude případů dědičných forem AD přibývat.

Apolipoprotein E (ApoE) hraje významnou roli v lipidovém metabolismu. Je syntetizován především v játrech, v menší míře ale i přímo v mozku, přičemž existuje polymorfismus ApoE. Výskyt alel ApoE ε4 je spojen s prokázaným vyšším rizikem vzniku AD (ale i infarktu myokardu), naproti tomu forma ε2 by mohla být protektivní. Nicméně zdaleka ne všichni homozygoti ApoE ε4 onemocní AD a proto jeho stanovování není vhodným ani doporučeným diagnostickým testem pro časnou AD.

V současné době není k dispozici jednoznačné přesvědčivé pomocné vyšetření, které by bylo schopno odhalit AD v časném či dokonce preklinickém stadiu. CT nebo MRI ukazují atrofii, převážně v temporální (spánkové) oblasti v krajiny hipokampů.

   


     


   

Potenciálně slibné se zdá stanovování beta-amyloid a tau v mozkomíšním moku. V likvoru pacientů s AD nacházíme kombinace nižší koncentrace A b 42 s vyššími hladinami tau proteinů.

Standardní terapií Alzheimerovy choroby jsou v současné době inhibitory acetylcholinesterázy (IAChE). IAChE jsou jedinými léky s prokázaným výrazným zpomalením progrese AD, které navíc i pozitivně ovlivňují kognici. Po vysazení medikace se průběh choroby opět zrychlí. Na trhu jsou v současné době tři různé IAChE: donepezil, rivastigmin a galantamin. Novým lékem pro pacienty s AD je memantin. Je to nekompetitivní antagonista glutamátových NMDA receptorů, který má i neuroprotektivní účinky, je vhodný pro pokročilejší stadia nemoci. V pokusech na zvířatech byla velmi slibným počinem vakcinace beta-amyloidem, kdy u očkovaných transgenních myší došlo k úbytku amyloidových depozit a zároveň se zlepšilo i jejich chování. Bohužel však byly zatím první klinické studie u pacientů s AD záhy přerušeny pro výskyt zánětlivých komplikací CNS.


MÍRNÁ KOGNITIVNÍ PORUCHA

Relativně nově definovaným onemocněním je mírná kognitivní porucha (MCI - mild cognitive impairment). Tento syndrom se vyznačuje postižením alespoň jedné složky kognice, nicméně u těchto pacientů ještě nedochází k ovlivnění běžných aktivit každodenního života - nejedná se tedy o demenci. Nejčastěji bývá poškozena krátkodobá paměť.

Diagnostická kritéria MCI vyžadují, aby byla objektivně prokázaná alterace paměti nebo jedné z dílčích složek kognice. Důležité je proto neuropsychologické vyšetření se zřetelem na paměťové funkce .

Jedná se o relativně závažný stav, protože u zhruba 80% těchto pacientů je do 6 let diagnostikována Alzheimerova nemoc. MCI, které se nachází vlastně na pomezí mezi normálním stárnutím na jedné straně a demencí na straně druhé, je řadou autorů považováno za ekvivalent prodromálního stadia AD, proto se čím dál více dostává do popředí zájmu. Nabízí se tak totiž možnost identifikovat Alzheimerovu nemoc ještě dříve, než dospěje do stadia demence.


Pracovní skupina pro diagnostiku a studium neurodegenerativních onemocnění, 2004