Do nedávné doby byly neurodegenerativní
onemocnění roztříštěným a dosti nesourodým seskupením chorob, které bylo
obtížné blíže zařadit nebo roztřídit. Intenzivní výzkum posledních let
v oblasti molekulárně-patologických mechanismů umožnil klasifikovat tuto
velmi heterogenní skupinu do několika podskupin podle převažujících patogenetických
dějů. I přes dosti výraznou odlišnost
mají neurodegenerace některé společné základní vlastnosti. Jsou to stavy,
při kterých dochází k úbytku specifických skupin neuronů. Výsledkem selektivního
postižení určité neuronální subpopulace je následný klinický obraz daného
onemocnění. V současné době převládá
názor, že neurodegenerativní onemocnění jsou způsobeny kombinací čtyř
hlavních patogenetických vlivů. U jednotlivých nemocí se jejich podíl
může lišit, nicméně v různé míře se uplatňují vždy. Nejvýznamnější je apoptóza
- programovaná buněčná smrt, velmi atraktivní mechanismus pro vysvětlení
selektivní citlivosti neuronálních populací. Souhrou vnějších a vnitřních
spouštěcích mechanismů dojde k interakci pro- a anti-apoptotických faktorů,
které ve svém důsledku spustí nezadržitelnou kaskádovitou reakci s výsledným
zánikem postižené buňky. Význam apoptózy podporuje skutečnost, že většina
neurodegenerativních onemocnění není provázena větší zánětlivou reakcí. Spojitost mezi programovanou
smrtí buňky a buněčným energetickým metabolismem lze nalézt v mitochondriích,
které jsou zároveň největším producentem volných kyslíkových radikálů
(ROS). Působení ROS je dáno kombinací zvýšené produkce nebo nedostatečnou
inhibicí jejich působení v důsledku postižení enzymatické buněčné výbavy.
Dalším významným patofyziologickým
mechanismem jsou abnormální patologické proteinové agregáty. Jejich
vznik, interakce a nemožnost fyziologické degradace je v úzkém vztahu
s přítomností ROS a jejich vlivem na posttranslační modifikace proteinů.
Genetické pozadí a
postižení genomu různými mutacemi je čtvrtým v řadě hlavních patofyziologických
mechanismů. Souhrou působení výše popsaných
dějů pak vznikají neurodegenerativní onemocnění. Pravděpodobně tedy dochází
ke kombinaci více patologických jevů. Na jedné straně se jedná
o specifický děj (agregace určitého, pro dané onemocnění typického, proteinu
v CNS), který je společný pro skupinu onemocnění. Stále však není jasný
mechanismus, jak hromadění abnormálních proteinů poškozuje neurony - tedy
jedná-li se spíše o toxicitu proteinových agregátů nebo zda je významnější
ztráta fyziologické funkce změněné bílkoviny. Na straně druhé přistupuje
nespecifický proces spojený se stárnutím (tvorba a působení volných radikálů),
kdy neustále se zvyšující věk populace umožňuje výrazný nárůst incidence
neurodegenerativních onemocnění. Budoucí úspěšná terapie neurodegenerací
by tedy měla být zaměřena oběma směry - na vývoj nových léků, schopných
blokovat tvorbu nebo agregaci patologických bílkovin, a na druhé straně
omezit vznik a neutralizovat škodlivé působení volných radikálů. První
skupina léků by měla směřovat cíleně na jednotlivé choroby, zatímco druhá
skupina by byla použitelná v širším měřítku, výhodou by byla i kombinace
obou přístupů. Zcela samostatnou možností léčby budoucnosti je cílená
genová terapie.
|
|
Pracovní skupina pro diagnostiku a studium neurodegenerativních onemocnění, 2004 |